帕金森氏症免疫细胞治疗知识：CAR-T与TCR-T的区别在哪里？

免疫反应病人，实际上分为两大类。一种把的基本特征“并不知道”免疫反应细胚膜，让它们去相比较于，并引起杀伤；另一种是解除对免疫反应的耐受/过滤关键作用，让免疫反应细胚膜重新认识细胚膜，对诱发攻击(有时候，细胚膜则会巧妙伪装，逃脱免疫反应的监视)。第一种情况，因为要能用机体自身的免疫反应细胚膜，因此，迄今为止多为免疫反应细胚膜病人；后一种主要是抑制被过滤的免疫反应接收器，因此，多为小底物药物和特异性药物，如大家熟知的PD-1/PD-L1一类，当然，还有其它几类，甚至联合运用于缺点不够好。而在第一种情况（免疫反应细胚膜病人）之后，一直是学忍术研究的近期。除此以外LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，浸润性淋巴细胚膜（TILs）等等。但是经过十数年的学忍术研究，大浪淘沙始到金，方有有出新色关键作用的是CAR-T，TCR-T这两种细胚膜病人步骤。而LAK，DC，CIK，DC-CIK基本被证明是不能不感兴趣的，或基本不能不感兴趣，虽然仍然有一些学者在困苦学忍术研究DC方面的病人思路。而NK，CAR-NK，TIL等系统设计者还确有成熟，确有应该性完备。

迄今为止有三种用作震荡T细胚膜的过继细胚膜疗法(Adoptive cellular therap,ACT)正朝着唯册审批的方向行进（图1）。浸润性淋巴细胚膜（TILs）虽不间断发展缓慢，但数十年来一直的发展，更进一步一项针对转移性黑色素突起的国际III期随机飞行测试之后完成（），这项学忍术研究同一时间后经历十多年，最终结果还是不俗的，不管在病情恶化还是宽期生存方面，TILs都是有效性的。那么，什么是CAR-T和TCR-T呢？CAR-T（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell）和突变改动的T细胚膜复合物（Gene Modified TCR）。事实上，突变改动的T细胚膜复合物系统设计者的技术开发也之后有相当宽的历史文化。这两种系统设计者的一个合共同之处在于通过突变改扩建的意图大幅提极高T细胚膜复合物对依赖性肺癌细胚膜免疫反应的鉴别意志力和反击意志力。因此也都统称作“T细胚膜复合物重新定向”系统设计者（Tcell receptor redirection）。但两者所用作的步骤是各不相异的。嵌合免疫反应复合物T细胚膜系统设计者（CART）以及T细胚膜复合物（TCR）嵌合同型T细胚膜（TCR-T）作为举例来说过继性细胚膜回输病人ACT系统设计者两大最取而代之免疫反应细胚膜系统设计者，因其并能强调依赖性复合物类似物鉴别依赖性的细胚膜如细胚膜，受到广泛的重视和学忍术研究，从最开始的基础免疫反应学忍术研究转变为诊断运用于。基于制备生物学，免疫反应学，遗传改扩建系统设计者，使得制备改扩建的依赖性机能游戏有的T细胚膜成为也许。CD19免疫反应依赖性CAR-T 细胚膜用于病人B细胚膜帕金森氏症和淋巴突起诊断飞行测试之后，看出出新不间断的传染病缓解缺点。由于CAR-T/TCR-T系统设计者的优越显出，以及开阔的运用于同一时间景，从而使其进入了举例来说激烈的药厂金融业竞技舞台之后与传统的药厂业一较极高高。

图1：迄今为止细胚膜病人的几种途径。通过修饰，使较宽时间供人卵母细胚膜的同种异体排异反应失活，同时用作外用的CAR或TCR游击队它；或能用外用底物游击队病人自卵母细胚膜。在虚拟之后，活检古生物学家可用来分离TILs并开展导入。大多数基本上，病人在不感兴趣外用淋巴细胚膜用药同一时间只能不感兴趣应该的预处理，并须谨慎处置病人引起的致癌性。

T细胚膜和T细胚膜复合物T细胚膜是我们肌卵母细胚膜免疫反应程序之后非最常不可忽视的一类细胚膜。这类细胚膜之所以被称作T细胚膜是因为它们成熟和分裂的过程是在胸腺（Thymus）中的完成的。T细胚膜有一点像我们肌肉的“纪委巡视组”。它们在肌钙离子巡逻队时，慢慢地和各种细胚膜开展“亲密”认识，以核对细胚膜内部是否较宽时间。而这种认识和核对工作主要是通过一种称之为“T细胚膜复合物”来开展的。细胚膜方面和“T细胚膜复合物”交接的是一类被称作“MHC”（或者在人类被称作HLA）的则有层肽。这类肽的机能就是把细胚膜内部肽分解后的片段呈现给T细胚膜。供人T细胚膜核对。如果T-细胚膜找到其之后有反转的肽片段，就也许对细胚膜筹组反击，摧毁反转的细胚膜。这也就是我们免疫反应系统如何并能宽期保持我们无癌生活的主要缘故。但肺癌还是则会经最常则会时有发生。这中的的缘故固然很多，也很适合于。但各个方面来讲，肺癌时有发生话说明我们的T细胚膜之后一落千丈了鉴别骨髓膜以及摧毁骨髓膜的意志力。而大幅提极高T细胚膜的鉴别意志力的关键就在于改进“T细胚膜复合物”。从这个出新发点去思考，就诱发了我们刚刚写道的这两种细胚膜免疫反应病人系统设计者：CAR-T和突变改动的T细胚膜复合物。CAR-T与TCR-T的区别我们可以打一个简单的比喻。CAR-T是一种“换一头”系统设计者。它把TCR的“一头”单独换成一个依赖性的特异性。这样就可以让T细胚膜就在特异性的指引下单独反击骨髓膜。和CART这种大手笔的改动来得，突变改动的T细胚膜复合物可以话说只是简单地“理了理发”。用来“理发”的T-细胚膜并非任何T细胚膜。这类T细胚膜通最常则会“大举进攻”癌一个组织。这话说明他们对骨髓膜有一定的鉴别意志力。事实上，我们可以在这类T细胚膜之后找到对骨髓膜方面免疫反应（Tumor Associated Antigen, TAA）具备依赖性鉴别意志力的T细胚膜。这类免疫反应除此以外CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。这些TAA在各不相异的肺癌之后都有相比较普遍性的强调。因而也成为免疫反应系统的攻击对象。尽管如此，这些天然（或者通过其他意图制造的）的“外用癌”T细胚膜的鉴别意志力最常最常来得要强，因此不会形成对骨髓膜的有利攻击。在这种基本上，可以通过外突变改动的步骤来大幅提极高这些TCR对相应TAA的“亲和”和战斗力。“突变改动的TCR”系统设计者也因此被称作“亲和减要强的TCR”系统设计者（Affinity-Enhanced TCR）。这次《自然-则有科》Magazine报道的就是由美国马中的兰大学则有科院，滨州大学则有科院和迄今为止免疫反应病人的“当红炸子鸡”之一：Adaptimmune该公司联合技术开发的一款“突变改动的TCR”。在改动了几个关键以后，这些突变改动的TCR大大大幅提极高了和一种最常见的肺癌TAA，NY-ESO-1，的亲和。从而可以用来反击有NY-ESO-1脱水强调的肺癌，比如多发性骨髓突起（Multiple Myeloma）。 在这次诊断飞行测试之后，80%的多发性骨髓突起病人有了很好的诊断应答。其之后70%的病人达到基本上或接近基本上应答。不等无进展生存期达到了19个月。这样的结果可以话说是非最常惊人振奋的。迄今为止这两种步骤，不间断发展都来得迅速，但是都不完美开发最佳的CAR设计者依然的20年之后CAR的设计者之后夺得了宽足的进展（图2）。1991年有3个学忍术研究之后心报道了第一代CAR的设计者。Kuwana等人时所本体了嵌合复合物，使T细胚膜不发挥关键作用MHC-I类底物鉴别靶细胚膜。Roberts、Finney和 Lawson 年初本体了含有CD28或4-1BB合共诱发底物的二代CAR。在诊断同一时间建模之后，用作基于CD28的人钙离子导入体系，在异种复刻突起建模之后 4-1BB比CD28对CAR的功效不够有益。两种CAR建模都看出出新诊断同一时间和诊断。Long等人的不太可能学忍术研究声称，基于CD28本体的CAR加强并减速T细胚膜中风，而基于4-1BB本体的CAR减缓了T细胚膜中风。我们的学忍术研究结果与其论点一致，并且找到CD28内切亦然能传递使震荡T细胚膜总括分裂的接收器。从这些学忍术研究之后得出取而代之周密的论点并不是话说某个人非同内切亦然也就是说比另一个好，而是话说CD28接收器是原材料有效性的诊断T细胚膜制成品的关键，而4-1BB进一步提高了CAR-T细胚膜的值得唯意。

图2：CAR-T细胚膜的设计者。第一代CAR加进了CD3ζ链或类似的接收器亦然。基于特异性再进一步定向的T细胚膜首先由Kuwana设计者并由Eshhar完备。Roberts和Finney首先设计者了为基础CD28或CD137接收器亦然的第二代CARs

为了应该性改良CAR的设计者，许多学忍术副所长开始着眼于不间断发展第三代CAR，不仅仅除此以外“接收器1”、“接收器2”，值得注意了额则有的合共诱发接收器。各不相异学忍术研究者们用各不相异材料开展的学忍术研究所赢取的第二代CAR和第三代CAR的来得结果是冲突的。不过，新一代CAR-T能有效性控制致癌性。

透视ACT致癌性

十多年来，许多ACT诊断飞行测试声称各类工程化的细胚膜产品相当安全及，但有效性性相比较欠缺。依然的4年中的，ACT的时有发生了一场许多现代叠加，体直到现在工程化的T细胚膜可以在钙离子大量导入，甚至在某些基本上可以不间断性存活。这基本上的改变了ACT的，偏爱体直到现在CAR-T细胚膜运用于于肺癌病人，但是在看出出取而代之同时，伴随有致癌性。

细胚膜因子释放综合症（CRS）

CAR-T病人骨髓非同最总体的致癌性是CRS。极离地增殖的T细胚膜能招致CRS，显出为极高热和肌痛，不平衡的高血压和肝硬化。这是一个难以置信的结果，因为在诊断同一时间动物建模之后并未出新现类似病因。从CRS通过观察之后找到一个关键的点，除了预期的震荡细胚膜因子INF-γ则有，IL-6在CART病人的细胚膜指数级增殖期间也则会迅速进一步提高。CRS也许单独与另一个致癌性关的性，即巨噬细胚膜活化综合症。幸运的是，针对这些严重的CRS，找到了一种病人步骤，运用于IL-6复合物-HTtocilizumab来抑制IL-6的关键作用。转用极离地增殖的CART病人ALL病人，证实了IL-6的出新现和tocilizumab对严重CRS的，并且我们通过观察到了双依赖性T细胚膜互通特异性blinatumomab招致的严重CRS具备类似程序。另一个不可忽视找到是，严重的CRS却是时有发生在极高传染病负荷病人身上。这意味着将CAR运用于于传染病更早病人身上，在传染病恶化之后用作CART来施用，时有发生严重CRS效用将大大提高。

关于类似物致癌性

T细胚膜增殖可单独所致CRS。它不发挥关键作用改扩建的T细胚膜的免疫反应依赖性，即使CAR是相异的，病人各不相异的传染病有也许CRS效用和病因也则会有所各不相异。例如在病人CLL和汹涌大B时CRS较重而病人ALL时CRS相比较较重。除了CRS，还发挥关键作用由工程改扩建的T细胚膜的免疫反应依赖性所致的“类似物”致癌性。例如溶突起综合症，它单独是由细胚膜的甘油而所致的。当CARs类似物于B细胚膜则有层强调的靶标如CD19时，则会招致B细胚膜风湿热，这就是一个“类似物”致癌性，但却错误的攻击了较宽时间一个组织细胚膜的结果。只要CD19 CAR-T细胚膜宽时间发挥关键作用，B细胚膜风湿热的情况就不则会改善，因此，B细胚膜欠缺可作为CAR-T不间断的标志。B细胚膜风湿热与CD20依赖性他汀病人一样则会引起严重的高丙种球肽胆固醇，只能用药免疫反应球肽。不像CD20 他汀 rituximab招致的相比较较重的高丙种球肽胆固醇，CAR招致的宽期B细胚膜风湿热，用药免疫反应球肽非最常应该。不太可能份文件了用药改扩建的T细胚膜引起致命致癌性的2个与此相关，有一例病人不感兴趣了HER2-CAR病人，两例病人不感兴趣了类似物MAGE-A3的TCR-T细胚膜病人。在这2个与此相关之后，仅有是因为较宽时间一个组织强调这些靶标，所致急性不可逆的心肺致癌性。所有的类似物致癌性仅有是由于改扩建的T细胚膜无法区别强调类似物免疫反应的较宽时间细胚膜和细胚膜所致。极高亲和TCR改扩建的T细胚膜招致的致癌性也许与亲和成熟过程有关，因为“非类似物”的极高亲和TCR的诱发在生理必须下将受到限制。在设计者TCR的过程之后，轻轻配对极高亲和的TCRs，并学忍术研究其对靶肽都是的其他免疫反应表位的鉴别显得十分应该。根据已有报道，用药HLA-A2/MAGE-A3依赖性的TCR-T细胚膜并能诱发神经致癌性。

神经致癌性

CAR-T病人帕金森氏症则会招致神经系统病因，这是一个预期都是且迄今为止亦然不正确的现像。几个学忍术研究小组报道，这些病因具备生态但可自行消退，如谵妄、自闭、运动障碍、缄默症和中风发作。虽然与手脚CRS的时有发生有些时间上的关联性，当然也与CAR-T发挥关键作用于静脉之后方面，但是用作tocilizumab这些病因不则会有改变。这些病因的程序与靶一个组织仍确有证实。

其他致癌性

用药活化的T细胚膜发挥关键作用招致自身免疫反应性传染病的效用。类似物黑色素突起的ACT病人可诱发白癜风。用药活化的T细胚膜诱发如皮疹、肝硬化、垂体炎等致癌性的报道较不算。CAR修饰的T细胚膜亦然未出新现这些疑虑。用药同种异体T细胚膜发挥关键作用外用宿主复刻病的潜在效用。这也许则会招致曾不感兴趣同种异体造血干细胚膜复刻的病人的担心。幸运的是，从复合物采集已耐受供人体可能的T细胚膜（而不是捐**），外用复刻物宿主病的效用则会非最常高。当然有一种步骤是能用自杀系统来限制致癌性，如经典的caspase-9 游离强调系统，或包含特定则有层靶标如CD20。在含有caspase-9游离系统下，一种水溶性活化剂可激活Caspase系统所致T细胚膜增生。包含CD20突变修饰的CAR-T细胚膜，可用他汀如rituximab来清除“违规”的细胚膜。

该应用领亦然所致的疑虑

更进一步学忍术研究之后心学忍术研究正在消除在科学与工程方面遇到许多下一场。下面我们谈一谈举例来说所致的下一场。

细胚膜制成品的构成

更早的细胚膜病人主要是用药极高分裂的CD8+T细胚膜。这些CTL细胚膜具备极好的细胚膜致癌性，但是用药后并未足够的镜像意志力，除了个别情况则有，唯入病人钙离子的T细胚膜值得唯意较差。迄今为止普遍同时用药CD4+与CD8+T细胚膜，很也许是因为CD4+T细胚膜提供人植被因子和其他接收器以维持用药的CTL的机能和活性。另则有，在果蝇之后的学忍术研究有时候则会误以为处理人非同T细胚膜的步骤。例如，由于受到端粒退化的影响，人非同T细胚膜的镜像意志力依赖于，在果蝇建模之后却并未这个特点，而人CD4+细胚膜比果蝇CD4+细胚膜具备不够强的细胚膜致癌性。直到现在的疑虑是是否只能能用流式细胚膜忍术或其他的步骤分离细胚膜亚群并开展法理培育。CD4+和CD8+T细胚膜最佳微生物必须各不相异，这因为CD4 +和CD8 + T细胚膜接收器转导途径不一样。此则有，细胚膜分离法可移除对震荡T细胚膜疗法发挥关键作用潜在毒害的Treg细胚膜。况且，只能从用药的T细胚膜之后移除细胚膜，对帕金森氏症病人而言，这偏爱具备趣味性。然而，在GMP原材料之后有些系统设计者使细胚膜制取开发成本大大增大，如通过流式细胚膜忍术或磁珠分选细胚膜可使开发成本迅速增大10000美元甚至不够多。

年纪疑虑

与上述疑虑方面，用药处于什么分裂阶段的T细胚膜最佳？对果蝇和人类的学忍术研究结果声称，naive或之后心知觉细胚膜是最出色的。对只有不算量naive T细胚膜的老年人而言，如何获取这类细胚膜是个下一场，且放射治疗或其他传染病通最常则会应该性放大准确度。从我们转用CD19 依赖性CAR-T病人帕金森氏症病人的数据之后声称，导入意志力是预期成功的最不可忽视的生物学标志。一种步骤是在全血淋巴细胚膜之后分离之后心知觉或naive T细胚膜。与此相反，一个不够简易再进一步加的步骤是用作大量T细胚膜在特定培育必须下维持naive或之后心同型知觉细胚膜的导入。后一种步骤基于依赖性合共诱发接收器可以进一步细胚膜定向分裂的原理。如CD28的诱发可使CD4细胚膜保持之后心知觉细胚膜情况下，4-1BB可以进一步CD8之后心知觉细胚膜的增殖。相反ICOS合共诱发底物可以进一步和平衡Th17细胚膜的植被。能用T细胚膜的干细胚膜样属性是非最常有希望的，Wnt接收器通路的激活可以有利于知觉干细胚膜的增殖。

是否发挥关键作用统一的最佳细胚膜制成品？抑或针对各不相异的只能各不相异的？

CD19 CAR-T病人B细胚膜恶性看出出取而代之惊人且难以置信的能否出新直到现在病人虚拟突起病人身上还未可知。我们找到CAR-T在人钙离子施用高分裂腺骨髓膜的效率近似于帕金森氏症。然而，仍然确有应该性确定是否只能改动细胚膜组成类同型或微生物必须，用来简化虚拟突起病人钙离子改扩建的T细胚膜的转运和值得唯意。与恶性血液传染病的散在分布各不相异，转用细胚膜工程的步骤简化T细胚膜向虚拟突起块转运，如成胶质细胚膜突起和胰肺癌，也许则会有所各不相异。已提出新一种步骤是能用类似物思路，如转用突变工程的意图，用作各种酪氨酸或酪氨酸复合物进一步T细胚膜向部位硫化物。其他步骤除此以外对或病人开展预处理，如开展MRI，唯射溶突起载体以及在突起内单独唯射T细胚膜。

拟合的合共激活形态亦然在CD4+和CD8+ T细胚膜内是一样的吗？

以往学忍术研究声称各不相异亚群的T微生物必须是各不相异的。这就提出新一个疑虑，各不相异淋巴细胚膜亚群的T细胚膜是否只能各不相异的接收器底物开展游击队呢？为着手消除这个疑虑我们对CD4+和CD8+T细胚膜胚内区CD28, 4-1BB和ICOS开展了评估。在异种复刻肺癌的人非同化果蝇之后，我们找到转用ICOS接收器亦然的CD4+ CAR-T细胚膜不够为优越，而CD8+T细胚膜最常优选4-1BB。如此增大细胚膜制取的适合于度是否能使诊断实验得益于亦然确有应该性确定。此则有，最佳的T细胚膜亚群分之一和接收器底物的本体在各不相异的微环境之后很也许则会有差异。比如在一些诊断同一时间建模之后改扩建的Th17细胚膜比Th1细胚膜不够优越。

生存与毁灭：自杀形态能否移向非类似物招致的致癌性?

用作改扩建的T细胚膜小得多的波动是能用生物制备系统设计者游离的取而代之、减要强的细胚膜震荡是否则会引起意则有的脱靶致癌性。CAR-T细胚膜的非类似物致癌性和TCR细胚膜的脱靶致癌性被格则有重视。有多种步骤可以缓解这些疑虑。我们找到能用编码CAR的mRNA转染T细胚膜，限制CAR仅仅在转染T细胚膜之后强调，对评估出新现的单独致癌性有帮助。当出新现致癌性反应，停止细胚膜用药，致癌性则会迅速移向。学忍术研究人员也提出新了许多游离突变修饰T细胚膜增生的步骤。这些步骤很也许都则会被为基础，以便按只需清除T细胚膜，依赖于严格的安全及只需要。

论点

基于正在开展的飞行测试，强调CARS和TCRS的T细胚膜之后为广泛的商业运用于准备好。华尔街的资非同正推动这个曾因投资缺乏而被限制的应用领亦然的的发展。在用药的T细胚膜之后加进或删除突变，提供人了能克服免疫反应抑制微环境的新细胚膜制成品，并且最终也许不只能用作免疫反应核对点封闭特异性。ACT先进的突变工程系统设计者的到来，将则会使能用制备生物学原理开展肺癌、慢性感染和自身免疫反应性传染病的病人夺得总体进展。

唯：上述内容来自于网络，以及多篇文章的抄录，在此致谢！

参考文献：

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