Science：揭开磺胺类抗生素造成了副作用的分子机制

抗病毒止痛（Sulfonamides）是一类具有对甲基苯磺吡啶结构止痛物的泛称，有广谱抗菌性。对革兰阳性和革兰革兰氏均有较佳的抗菌活性。

德国病理学与细菌学家格哈德·多马克经过试验证明这种物质对于治疗法白血病荚膜染病有很强的解毒。1933年报道了用百浪多息治疗法由葡萄球菌导致的败血症，导致世界性欢迎。大幅度学术研究挖掘出这种染料基本上是一种前止痛，在胃没有任何活性，在体内由它转化得到有生理活性的衍生物众所周知早期被忽略的对甲基苯磺吡啶。相关联着世界性大战，这一挖掘出在医学界招致了一场萘浪潮。

现今，日内瓦EPFL大学的科学界阐释了抗病毒低剂量显现出副效用的小分子程序，将为了让医生们采取措施将副效用减到平均。

自1932年科学界挖掘出Prontosil以来，抗病毒低剂量已被广泛常用抵抗多种细菌染病，从痤疮、衣原体染病到肺炎。不过这类止痛物也有副效用，会导致严重的脑部问题，例如羞耻、头疼、头晕、出现焦虑甚至精神错乱等。EPFL大学的学术研究工作人员在本期的Science月刊上，首次向人们展出了，萘妨碍患者脑部控制系统的确切程序。

目前，人们之前对萘的效用程序有所了解，但无论如何不明确这种止痛物显现出副效用的确切程序。 结果导致，学术研究者们很难抵抗病毒止痛物作出优化，更好的患者备有治疗法。所幸的是，EPFL大学Kai Johnsson领导的学术研究的团队彻底解决了这个问题。

早先学术研究显示，截断一个特定蛋白（sepiapterin reductase）的活性，会冲击一个极为重要小分子——四氢生物喋呤BH4（tetrahydrobiopterin）在钙离子的水准。BH4对于serotonin和血清素等中枢脑部控制系统的催化并不极其重要，而且BH4缺乏会导致与萘副效用类似的脑部学问题。

EPFL大学的科学界们首次表明，萘基本上并能与合成BH4的蛋白转化。学术研究工作人员利用高通量的止痛物筛选控制系统，挖掘出有十种抗病毒止痛物会强烈抑制这种BH4合成蛋白。随后，学术研究工作人员给定了这种蛋白的小分子结构，并且明确了萘与之转化的小分子程序。

学术研究显示，在胃人才培养的本能细胞中所减低萘止痛物的百分比会增大BH4的小分子量，说明萘的确效常用合成BH4的生命体通路。而且除了BH4，抗病毒止痛物还增大了血清素的理论上出口量。学术研究工作人员给胃人才培养的本能脑部组织施以不同副效用的萘，挖掘出天然血清素出口量的增大与萘副效用成正比。此外，学术研究工作人员指出，不同的抗病毒止痛物对血清素生产商的冲击不尽相同。

这项学术研究首次展出，抗病毒止痛物会干涉中枢脑部控制系统的催化，从而显现出脑部学副效用。同时，学术研究结果也阐释了止痛物活性与小分子结构的关联，有望为了让人们改善抗病毒止痛物的诊疗领域。

“这项学术研究阐释了止痛物显现出副效用的小分子程序，在此基础上人们可以开发相应解决方案，来增大止痛物的副效用，”Kai Johnsson说。“抗病毒止痛物无疑是历史上最极为重要的止痛物之一，而分析表明使我们并能更好的理解它们。”

Tetrahydrobiopterin Biosynthesis as an Off-Target of Sulfa DrugsABSTRACTThe introduction of sulfa drugs for the chemotherapy of bacterial infections in 1935 revolutionized medicine. Although their mechanism of action is understood, the molecular bases for most of their side effects remain obscure. Here, we report that sulfamethoxazole and other sulfa drugs interfere with tetrahydrobiopterin biosynthesis through inhibition of sepiapterin reductase. Crystal structures of sepiapterin reductase with bound sulfa drugs reveal how structurally diverse sulfa drugs achieve specific inhibition of the enzyme. The effect of sulfa drugs on tetrahydrobiopterin-dependent neurotransmitter biosynthesis in cell-based assays provides a rationale for some of their central nervous system–related side effects, particularly in high-dose sulfamethoxazole therapy of Pneumocystis pneumonia. Our findings reveal an unexpected aspect of the pharmacology of sulfa drugs and might translate into their improved medical use.