Science：揭开试验性抗生素产生副作用的分子机制

制剂类药（Sulfonamides）是一类具有对乙基苯磺N-结构上用药的总称，有广谱抗菌性。对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好的抗菌活性。

德国病理学与Emil格哈德·多马克经过试验证明这种物质对于用药结核病链球菌感染者有很强的功效。1933年报道了用百浪多息用药由病原体造成了的败血症，造成了全球性推崇。进一步研究者推断出这种染剂理论上上是一种前药，在排泄没任何活性，在母体由它转化得到有病理活性的化合物正因如此早期被忽略的对乙基苯磺N-。伴随着全球性大战，这一推断出在科学界引发了数场制剂浪潮。

从前，瑞士EPFL大学的研究团队探究了制剂类低剂量诱发副起着的分子程序，将为了让精神科们督促将副起着少到最低。

自1932年研究团队推断出Prontosil以来，制剂类低剂量已被广泛用于对抗多种感染者性，从痤疮、柯氏感染者到肺炎。不过这镇静剂也有副起着，就会造成了更为严重的神经问题，例如羞耻、头疼、黄疸、出现幻觉甚至精神错乱等。EPFL大学的研究者其他部门在本期的Science杂志上，首次向人们展示出了，制剂电磁干扰患者神经系统的清楚程序。

目前，人们已经对制剂的起着程序有所理解，但仍然不似乎这种用药诱发副起着的清楚程序。 结果引发，研究者者们无法对制剂镇静剂重新考虑调整，较好的患者包括用药。所幸的是，EPFL大学Kai Johnsson领导的研究者团队解决了这个问题。

在此之前研究者探究，阻断一个特定蛋白（sepiapterin reductase）的活性，就会影响一个不可或缺分子——四氢生物喋呤BH4（tetrahydrobiopterin）在体内的水平。BH4对于serotonin和多巴胺等里枢神经系统的生物合成非常关键，而且BH4缺乏就会造成了与制剂副起着类似的神经生物学问题。

EPFL大学的研究团队们首次证实，制剂理论上上必须与合成BH4的蛋白建构。研究者其他部门利用高通量的用药筛选系统，推断出有十种制剂镇静剂就会强烈抑制这种BH4合成蛋白。随后，研究者其他部门判别了这种蛋白的物理性质上，并且明确了制剂与之建构的分子程序。

研究者探究，在排泄培养的人类细胞里增加制剂用药的用量就会少少BH4的沸点，暗示制剂的确起着于合成BH4的生化通路。而且除了BH4，制剂镇静剂还少少了多巴胺的理论上产量。研究者其他部门给排泄培养的人类神经细胞施以不尽相同mg的制剂，推断出天然多巴胺产量的少少与制剂mg成正比。此外，研究者其他部门指出，不尽相同的制剂镇静剂对多巴胺生产的影响并不相同。

这项研究者首次展示出，制剂镇静剂就会干涉里枢神经系统的生物合成，从而诱发神经生物学副起着。同时，研究者结果也探究了用药活性与物理性质上的关联，有望为了让人们缓解制剂镇静剂的临床应用。

“这项研究者探究了用药诱发副起着的分子程序，在此一新人们可以开发计划相应策略性，来少少用药的副起着，”Kai Johnsson说。“制剂镇静剂无疑是历史上最不可或缺的用药之一，而新推断出使我们必须较好的理解它们。”

Tetrahydrobiopterin Biosynthesis as an Off-Target of Sulfa DrugsABSTRACTThe introduction of sulfa drugs for the chemotherapy of bacterial infections in 1935 revolutionized medicine. Although their mechanism of action is understood, the molecular bases for most of their side effects remain obscure. Here, we report that sulfamethoxazole and other sulfa drugs interfere with tetrahydrobiopterin biosynthesis through inhibition of sepiapterin reductase. Crystal structures of sepiapterin reductase with bound sulfa drugs reveal how structurally diverse sulfa drugs achieve specific inhibition of the enzyme. The effect of sulfa drugs on tetrahydrobiopterin-dependent neurotransmitter biosynthesis in cell-based assays provides a rationale for some of their central nervous system–related side effects, particularly in high-dose sulfamethoxazole therapy of Pneumocystis pneumonia. Our findings reveal an unexpected aspect of the pharmacology of sulfa drugs and might translate into their improved medical use.